sirolimus - Posologie

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19 Nov '20

sirolimus - Posologie

=>Prévention du rejet de greffe d'organe

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié en transplantation.

-Traitement d'initiation (pendant les 2 à 3 mois après la transplantation)

Le schéma posologique usuel consiste en une dose de charge unique de 6 mg de sirolimus par voie orale, administrée dès que possible après la transplantation, suivie d'une dose de 2 mg une fois par jour jusqu'à ce que les résultats de suivi des concentrations thérapeutiques soient disponibles (voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). La posologie de sirolimus doit ensuite être adaptée individuellement afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 4 et 12 ng/ml (dosage chromatographique). Le traitement par sirolimus doit être optimisé par diminution progressive de la posologie des stéroïdes et de la ciclosporine microémulsion. Les concentrations résiduelles limites recommandées de ciclosporine durant les 2 à 3 premiers mois après la transplantation sont de 150-400 ng/ml (dosage monoclonal ou méthode équivalente) (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Afin de minimiser les fluctuations, sirolimus doit être pris à la même heure par rapport à la prise de ciclosporine, soit 4 heures après la dose de ciclosporine, et soit toujours avec, soit toujours sans nourriture (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

-Traitement d'entretien

La ciclosporine doit être progressivement supprimée sur une période de 4 à 8 semaines, et la posologie de sirolimus doit être ajustée afin d'obtenir des concentrations résiduelles dans le sang total comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique ; voir Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique). sirolimus doit être associé à des corticoïdes. Chez les patients pour lesquels l'arrêt de la ciclosporine est un échec ou ne peut être envisagé, l'association de ciclosporine et de sirolimus ne doit pas être poursuivie au-delà de 3 mois après la transplantation.

Chez ces patients, sirolimus doit être arrêté et un autre protocole immunosuppresseur doit être instauré quand cela est cliniquement nécessaire.

Suivi des concentrations thérapeutiques et ajustement posologique

Les concentrations de sirolimus dans le sang total doivent être étroitement surveillées dans les populations suivantes :

patients présentant une insuffisance hépatique

lorsque des inducteurs ou des inhibiteurs du cytochrome CYP3A4 sont administrés concomitamment, ainsi qu'après arrêt de leur administration (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions) et/ou

si la posologie de ciclosporine est nettement diminuée ou arrêtée, puisque ces populations sont susceptibles de nécessiter des posologies particulières.

Le suivi des concentrations thérapeutiques du médicament ne doit pas être l'unique critère d'adaptation du traitement par sirolimus. Une attention particulière doit être apportée aux signes/symptômes cliniques, aux biopsies tissulaires et aux paramètres biologiques.

La plupart des patients qui ont reçu 2 mg de sirolimus 4 heures après la ciclosporine avaient des concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total comprises dans la fourchette visée de 4 à 12 ng/ml (valeurs obtenues par dosage chromatographique). Le traitement optimal nécessite une

surveillance des concentrations du médicament chez tous les patients.

D'une façon optimale, les ajustements de la posologie de sirolimus doivent reposer sur plus qu'une valeur résiduelle unique obtenue plus de 5 jours après un précédent changement de posologie.

Les patients peuvent passer de la solution buvable de sirolimus à la formulation comprimé sur la base de un mg pour un mg. Il est recommandé que la concentration résiduelle en sirolimus soit dosée 1 à 2 semaines après le changement entre les différentes formulations ou entre les différents dosages des comprimés afin de vérifier qu'elle est toujours dans la fourchette recommandée.

Après l'arrêt de la ciclosporine, il est recommandé d'obtenir des concentrations résiduelles comprises entre 12 et 20 ng/ml (dosage chromatographique). La ciclosporine inhibe le métabolisme du sirolimus, et par conséquent, les concentrations de sirolimus vont diminuer lorsque la ciclosporine sera arrêtée à moins que la posologie du sirolimus ne soit augmentée. En moyenne, la posologie de sirolimus doit être 4 fois plus élevée pour tenir compte à la fois de l'absence d'interaction pharmacocinétique (augmentation d'un facteur 2) et de l'augmentation du besoin en immunosuppresseur liée à l'absence de ciclosporine (augmentation d'un facteur 2). Le rythme avec lequel la posologie de sirolimus est augmentée doit correspondre au rythme d'élimination de la ciclosporine.

Si des ajustements supplémentaires de la posologie sont nécessaires pendant le traitement d'entretien (après arrêt de la ciclosporine), chez la plupart des patients ces ajustements peuvent être basés sur le simple rapport : nouvelle posologie de sirolimus = posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle). Une dose de charge doit être envisagée en plus d'une nouvelle posologie d'entretien lorsqu'il est nécessaire d'augmenter considérablement les concentrations résiduelles de sirolimus : dose de charge de sirolimus = 3 x (nouvelle posologie d'entretien - posologie d'entretien actuelle). La posologie maximale de sirolimus administrée quelque soit le jour ne doit pas dépasser 40 mg. Si une posologie journalière estimée excède 40 mg à cause de l'ajout de la dose de charge, la dose de charge doit être administrée sur 2 jours. Les concentrations résiduelles de sirolimus doivent être surveillées pendant au moins 3 à 4 jours après la dose de charge.

Les concentrations résiduelles journalières limites recommandées pour le sirolimus reposent sur des méthodes chromatographiques. Plusieurs méthodes de dosage ont été utilisées pour mesurer les concentrations de sirolimus dans le sang total. Actuellement en pratique clinique, les concentrations de sirolimus dans le sang total sont mesurées à la fois par des méthodes chromatographiques et de dosage immunologique. Les valeurs des concentrations obtenues par ces différentes méthodes ne sont pas interchangeables. Toutes les concentrations de sirolimus rapportées dans ce Résumé des Caractéristiques du Produit ont été mesurées en utilisant des méthodes chromatographiques ou ont été converties à des équivalents en méthode chromatographique. Les ajustements vers les limites visées doivent être effectués en tenant compte du type de dosage utilisé pour mesurer les concentrations résiduelles du sirolimus. Dans la mesure où les résultats dépendent de la méthode de dosage et du laboratoire, et que les résultats peuvent varier au cours du temps, l'intervalle thérapeutique cible doit être ajusté sur la base d'une connaissance détaillée du dosage spécifiquement utilisé sur le site. Les médecins doivent donc être tenu informés en permanence par leurs responsables du laboratoire local de la précision de la méthode de dosage utilisée pour déterminer la concentration de sirolimus.

=>Patients présentant une lymphangioléiomyomatose sporadique (S-LAM)

Le traitement doit être instauré et suivi sous la surveillance d'un spécialiste dûment qualifié.

Pour les patients présentant une S-LAM, la dose initiale de sirolimus préconisée est de 2 mg/jour. Les concentrations résiduelles de sirolimus dans le sang total doivent être mesurées dans les 10 à 20 jours, avec ajustement de la posologie afin de maintenir les concentrations entre 5 et 15 ng/ml.

Chez la plupart des patients, la posologie peut être ajustée selon la formule suivante : nouvelle posologie de sirolimus=posologie actuelle x (concentration cible/concentration actuelle).

Des ajustements fréquents de la posologie de sirolimus en fonction des concentrations de sirolimus

mesurée hors de l'état d'équilibre peuvent entraîner un surdosage ou un sous-dosage, du fait de la longue demi-vie du sirolimus. Une fois la dose d'entretien de sirolimus ajustée, elle doit être administrée pendant au moins 7 à 14 jours avant d'envisager une nouvelle modification selon la surveillance de la concentration. Lorsque la dose est stabilisée, le traitement doit être surveillé au moins tous les 3 mois.

Aucune donnée provenant d'études contrôlées dans le traitement de la S-LAM sur une durée de plus d'un an n'est disponible actuellement. Par conséquent, en cas d'utilisation à long terme le bénéfice du traitement doit être régulièrement réévalué.

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