sitagliptine - Mécanisme d’action

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28 Nov '20

sitagliptine - Mécanisme d’action

sitagliptine appartient à une classe d'hypoglycémiants oraux appelés inhibiteurs de la dipeptidylpeptidase- 4 (DPP-4). L'amélioration du contrôle
glycémique observée avec ce médicament pourrait s'expliquer par
l'augmentation des taux des hormones incrétines actives. Les hormones
incrétines, notamment le glucagon-like peptide-1 (GLP-1) et le
glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP), sont libérées par
l'intestin tout au long de la journée et leurs taux augmentent en
réponse à un repas. Les incrétines font partie d'un système endogène
impliqué dans la régulation physiologique de l'homéostasie du glucose.
Lorsque la glycémie est normale ou élevée, le GLP-1 et le GIP
augmentent la synthèse et la libération d'insuline par les cellules
bêta du pancréas par des voies de signalisation intracellulaire faisant
intervenir l'AMP cyclique. Un traitement par le GLP-1 ou par des
inhibiteurs de la DPP-4 dans des modèles animaux de diabète de type 2 a
amélioré la sensibilité des cellules bêta au glucose et stimulé la
biosynthèse et la libération d'insuline. L'augmentation des taux
d'insuline entraîne une augmentation de la captation tissulaire du
glucose. De plus, le GLP-1 diminue la sécrétion de glucagon par les
cellules alpha du pancréas. La diminution des taux de glucagon associée
à l'augmentation des taux d'insuline a entraîné une réduction de la
production hépatique de glucose, avec pour conséquence une diminution
de la glycémie. Les effets du GLP-1 et du GIP sont glucose- dépendants
de sorte que lorsque la glycémie est basse, il n'y a pas de stimulation
de la libération d'insuline et de suppression de la sécrétion de
glucagon par le GLP-1. Pour le GLP-1 et le GIP, la stimulation de la
libération d'insuline est accrue lorsque le glucose augmente au-delà
des concentrations normales. De plus, le GLP-1 n'altère pas la réponse
normale du glucagon à l'hypoglycémie. L'activité du GLP-1 et du GIP est
limitée par l'enzyme DPP-4, qui hydrolyse rapidement les hormones
incrétines en produits inactifs. La sitagliptine empêche l'hydrolyse
des hormones incrétines par la DPP-4, d'où une augmentation des
concentrations plasmatiques des formes actives du GLP-1 et du GIP. En
augmentant les taux d'incrétines actives, la sitagliptine augmente la
libération d'insuline et diminue les taux de glucagon d'une manière
glucose-dépendante. Chez les patients diabétiques de type 2 avec
hyperglycémie, ces modifications des taux d'insuline et de glucagon
conduisent à une diminution du taux d'hémoglobine A1c (HbA1c) et une
diminution des glycémies à jeun et postprandiale. Le mécanisme d'action
glucose-dépendant de la sitagliptine se distingue de celui des
sulfamides hypoglycémiants qui augmentent la sécrétion d'insuline même
lorsque la glycémie est basse et qui peuvent entraîner une hypoglycémie
chez les patients diabétiques de type 2 et chez les sujets normaux. La
sitagliptine est un inhibiteur puissant et hautement sélectif de
l'enzyme DPP-4 et n'inhibe pas les enzymes étroitement apparentées
DPP-8 ou DPP-9 aux concentrations thérapeutiques.

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