alirocumab - Mécanisme d’action

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2 Fév '21

alirocumab - Mécanisme d’action

=>L'alirocumab est un
anticorps monoclonal IgG1 entièrement humain qui se lie avec une haute affinité et une haute spécificité à la proprotéine convertase subtilisine/kexine de type 9 (PCSK9). PCSK9 se lie aux récepteurs au LDL-C présents à la surface des hépatocytes et favorise leur dégradation dans le foie. Les récepteurs au LDL-C captent les LDL-C circulants.
=>Par conséquent, la diminution du nombre des récepteurs au
LDL-C par PCSK9 entraîne une augmentation du LDL-C dans le sang. En empêchant PCSK9 de se lier aux récepteurs au LDL-C, l'alirocumab augmente le nombre de récepteurs disponibles pour capter le LDL-C
circulant et permet donc de diminuer le taux de LDL-C dans le sang.

=>Les récepteurs au LDL-C se lient également à des VLDL riches en
triglycérides (lipoprotéines de très faible densité) et IDL
(lipoprotéines de densité intermédiaire).
=>Ainsi, l'alirocumab permet
une réduction des autres lipoprotéines comme le montrent les réductions sur les taux d'Apo B, de non HDL-C et de TG. L'alirocumab entraîne également une réduction des taux de lipoprotéine (a) [Lp(a)], qui est une forme de LDL-C liée à l'apolipoprotéine (a).
=>Toutefois, les récepteurs au LDL-C ayant une faible affinité pour la Lp(a), le mécanisme exact selon lequel l'alirocumab baisse le taux de Lp(a) n'est donc pas entièrement compris.

=>Dans les études génétiques menées chez l'homme, des mutations « perte de fonction » ou « gain de fonction » de PCSK9 ont été identifiées.
=>Les personnes présentant une mutation « perte de fonction » de PCSK9 sur un allèle unique présentent des taux de LDL-C plus bas.
=>Ces taux plus bas
sont corrélés à une incidence significativement plus faible de
coronaropathie.
=>Quelques personnes présentant des mutations « perte de
fonction » de PCSK9 sur deux allèles et ayant des taux de LDL-C
particulièrement bas ont été identifiées avec des taux normaux de HDL-C et de TG.
=>Inversement, des mutations « gain de fonction » de PCSK9 ont
été identifiées chez des patients présentant une augmentation des taux de LDL-C et un diagnostic clinique d'hypercholestérolémie familiale.

=>Dans une étude multicentrique, en double aveugle, contrôlée versus placebo de 14 semaines, 13 patients présentant une hypercholestérolémie
familiale hétérozygote (heFH) due à des mutations « gain de fonction » de PCSK9 ont été randomisés pour recevoir 150 mg d'alirocumab toutes les 2 semaines ou un placebo.
=>Le taux de LDL-C moyen à l'initiation était de 1,52 g/L (3,90 mmol/L).
=>À la semaine 2, la réduction moyenne par rapport au taux de LDL-C à l'initiation était de 62,5 % chez les patients traités par l'alirocumab, versus 8,8 % chez les patients traités par placebo.
=>À la semaine 8, la réduction moyenne des taux de LDL-C par rapport à l'initiation chez tous les patients traités par l'alirocumab était de 72,4 %.
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