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25 Mai '23

Ivacaftor + tezacaftor - Mécanisme d’action

Le tezacaftor est un correcteur sélectif de la protéine CFTR qui se lie au premier domaine transmembranaire MSD-1 (Membrane Spanning Domain) de la protéine CFTR. Le tezacaftor facilite la maturation et le trafic intracellulaires de la protéine CFTR normale ou de nombreuses formes mutées de la protéine (dont F508del-CFTR) afin d’augmenter la quantité de protéines CFTR amenées à la surface cellulaire, ce qui entraîne une augmentation du transport des ions chlorures in vitro. L’ivacaftor est un activateur de la protéine CFTR qui potentialise la probabilité d’ouverture (ou de régulation) du canal CFTR au niveau de la surface cellulaire pour augmenter le transport des ions chlorures. Pour que l’ivacaftor agisse, la protéine CFTR doit être présente à la surface cellulaire. L’ivacaftor peut potentialiser l’activité de la protéine CFTR amenée à la surface cellulaire par l’action du tezacaftor, ce qui entraîne une amélioration supplémentaire du transport des ions chlorures par rapport à chaque substance active seule. L’association de tezacaftor et d’ivacaftor cible la protéine CFTR anormale en augmentant la quantité de protéines CFTR et leur fonction à la surface cellulaire et en augmentant par conséquent le poids du liquide de surface des voies respiratoires et la fréquence de battements ciliaires in vitro dans des cellules d’épithélium bronchique humain (HBE) provenant de patients atteints de mucoviscidose homozygotes pour la mutation F508del. Les mécanismes exacts par lesquels le tezacaftor améliore la maturation et le trafic intracellulaire de la protéine F508del-CFTR et l’ivacaftor potentialise son activité ne sont pas connus.
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