Fénotérol + ipratropium - Mécanisme d’action

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26 Mai '23

Fénotérol + ipratropium - Mécanisme d’action

Fénotérol + ipratropium est une association de 2 bronchodilatateurs : un bêta2 mimétique, le bromhydrate de fénotérol, et un anticholinergique, le bromure d'ipratropium.

Ces deux principes actifs agissent simultanément sur les deux voies de la régulation neurovégétative du tonus bronchique. Leur action spasmolytique est complémentaire et il apparaît une synergie fonctionnelle. Ainsi, l'effet relaxant est obtenu avec une très faible quantité du bêta adrénergique et l'ajustement posologique individuel est facilité.

Le bromure d'ipratropium est un ammonium quaternaire possédant des propriétés anticholinergiques. Il inhibe le réflexe vagal en antagonisant l'action de l'acétylcholine. Il prévient l'augmentation de la concentration intracellulaire de Ca++ induite par l'interaction de l'acétylcholine avec les récepteurs muscariniques des fibres musculaires lisses bronchiques.

La libération de Ca++ a pour médiateur le système de second messager constitué d'IP3 (inositol triphosphate) et de DAG (diacylglycérol).

La bronchodilatation qui suit l'inhalation de bromure d'ipratropium est majoritairement locale au niveau du site spécifique mais n'est pas systémique.

Les données précliniques et cliniques n'indiquent aucun effet néfaste du bromure d'ipratropium sur la sécrétion du mucus respiratoire, la clairance mucociliaire ou les échanges gazeux.

Le bromhydrate de fénotérol est un sympathomimétique d'action directe qui, aux doses thérapeutiques, stimule sélectivement les récepteurs bêta2, l'action sur les récepteurs bêta1 se produisant aux doses plus élevées. L'activation du récepteur bêta2 entraîne une augmentation de l'AMP cyclique, résultat de l'activation de l'adénylcyclase grâce à une protéine Gs stimulatrice. Il y a phosphorylation de la protéine kinase A, d'où relaxation des cellules musculaires lisses grâce à l'ouverture de canaux potassiques activés par le calcium.

Le bromhydrate de fénotérol relaxe les muscles lisses bronchique et vasculaire lisse et protège contre les stimuli bronchostricteurs comme l'histamine, la métacholine, l'air froid et certains allergènes (réponse précoce). Après administration aiguë, il inhibe la libération de médiateurs bronchoconstricteurs et pro-inflammatoires par les mastocytes. En outre, il a été démontré une augmentation de la clairance mucociliaire après administration de doses de fénotérol (0,6 mg).

Des concentrations plasmatiques plus élevées, plus fréquemment atteintes par voie orale ou encore plus par voie intra-veineuse, inhibent la motilité utérine.

Des doses plus élevées sont associées à des effets métaboliques : lipolyse, glycogénolyse, hyperglycémie et hypokaliémie, cette dernière résultant d'une capture accrue de potassium, essentiellement dans le muscle squelettique.

Les effets bêta-adrénergiques cardiaques, tels que l'accélération de la fréquence et de la contractilité cardiaques, sont la conséquence des effets vasculaires du fénotérol : stimulation des récepteurs bêta2 cardiaques et, à doses supra-thérapeutiques, des récepteurs bêta1.

Comme avec les autres agents béta-adrénergiques, des prolongations de l'espace QT ont été rapportées. Celles-ci sont discrètes et observées avec des doses plus élevées que celles recommandées pour le fénotérol aérosol doseur.

Toutefois, l'exposition systémique après administration avec un nébuliseur (flacon monodose, solution pour inhalation) pourrait être plus élevée qu'avec les doses recommandées par aérosol doseur. La significativité clinique n'a pas été établie.

Les tremblements constituent un effet fréquent des bêta-mimétiques. A la différence des effets sur le muscle lisse bronchique, les effets systémiques sur les muscles squelettiques des agonistes ß sont sujets au développement d'une tachyphylaxie.
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