=> Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques et immunomodulateurs, agents antinéoplasiques, inhibiteurs de protéine kinase. .
Mécanisme d'action: Le selpercatinib est un inhibiteur du récepteur à tyrosine kinase RET (rearranged during transfection, réarrangé pendant la transfection). Le selpercatinib a inhibé le RET de type sauvage et plusieurs isoformes mutées du RET ainsi que le VEGFR1 et le VEGFR3, avec des valeurs de CI50 comprises entre 0,92 nM et 67,8 nM. Dans d'autres tests enzymatiques, le selpercatinib a aussi inhibé le FGFR 1, 2 et 3 à des concentrations plus élevées toujours cliniquement atteignables. Dans un test de liaison à une concentration de 1 µM de selpercatinib, une activité significative de liaison antagoniste (> 50 %) a été observée pour le transporteur de la 5-HT (sérotonine) (activité antagoniste de 70,2 %) et le récepteur adrénergique α2C (activité antagoniste de 51,7 %). La concentration de 1 µM est environ 7 fois supérieure à la concentration plasmatique non liée maximale à la dose efficace de selpercatinib. Certaines mutations ponctuelles de RET ou réarrangements chromosomiques impliquant des fusions in-frame de RET avec divers partenaires peuvent engendrer des protéines de fusion de RET chimériques activées constitutivement qui peuvent agir comme des facteurs oncogéniques en favorisant la prolifération de lignées cellulaires tumorales. Dans des modèles de tumeuri n vitro et in vivo, une activité anti-tumorale du selpercatinib a été démontrée dans des cellules présentant une activation constitutive de la protéine RET résultant de fusions et de mutations génétiques, incluant CCDC6-RET, KIF5B-RET, RET V804M et RET M918T. De plus, le selpercatinib a présenté une activité anti-tumorale chez des souris auxquelles une tumeur positive pour la fusion de RET dérivée de patients avait été implantée par voie transcrânienne.
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